КБД, рецепторы, активируемые пероксисомным пролифератором (PPARs) и генетическая экспрессия.

[EmiratesHR|Help]

В среде учёных продолжает расти интерес к изучению влияния каннабиноидов, в частности, КБД, на экспрессию генов в организме человека. Медиков интересует способность каннабиноида влиять на гены, провоцирующие развитие разных форм рака, подавляя подобные типы экспрессии. Некоторые частные исследования уже предоставляют подтверждения подобного функционала каннабиноида. Исследование лаборатории Тихоокеанского медицинского центра Калифорнии, демонстрирует что использование каннабиноида в целях онкотерапии, понижает рост раковых опухолей в области лёгких и мозга, а также значительно уменьшает шанс метастазы заболевания. Как отмечают авторы данной работы, подобный эффект напрямую связан со способностью вещества влиять на экспрессию определённого гена, ID-1, что подавляет агрессивный рост раковых клеток.

В свою очередь, в 2012 году, группа учёных из Израиля опубликовала исследование, идентифицирующее более чем 1,200 генов, в той или иной степени подверженных влиянию при более-менее регулярном использовании субстанции. Из данных генов, примерно 680 испытывали стимуляцию, повышая экспрессию связанных факторов, в то время, как 524 гена, напротив, испытывали угнетающий эффект, уменьшающий их активность. Ещё 94 гена, приводятся в урегулированное состояние гомеостаза, после контакта с КБД метаболитами. «Как демонстрируют наблюдения, КБД, равно как и ТГК, правда не столь сильной мере, влияет на ряд генов, отвечающих за гомеостаз концентрации цинка в организме, что, возможно, является одним из основных биологических механизмов, объясняющих корень обезболивающего и антиоксидантного воздействия данного каннабиноида», сообщают авторы данной работы.

Как КБД регулирует экспрессию генов в организме?
Несмотря на свою связь с эндоканнабиноидной системой тела, КБД является лишь частичным активатором рецепторов СВ1 и СВ2, имея на них куда меньшее влияние, чем тот же ТГК, сам по себе являющийся лишь частичным активатором соответствующих рецепторов. Как продемонстрировали новые наблюдения, КБД оказывает воздействие на экспрессию генов организма «окольными путями», то есть, активируя независимые от данных рецепторов ионные каналы, а также другие группы рецепторов, не относящимся к каннабиноидной группе.

Недавние наблюдения демонстрируют, что КБД оказывает существенное влияние на процесс экспрессии генов организма, активируя PPAR- гамма, не эндоканнабиноидный рецептор, который присутствует в области ядер у всех клеток организма. Как уже было отмечено, за данной особенностью КБД уже наблюдается способность подавлять и замедлять развитие рака, а также стимулировать отмирание раковых клеток. Учитывая потенциал каннабиноида влиять на экспрессию генов организма, некоторые исследователи полагают, что вещество, либо его натуральные или синтетические аналоги, вполне можно использовать в качестве средства терапии уже проявившихся или подозреваемых врождённых недугов, начиная от метаболических отклонений и эпилепсии, заканчивая потенциально более тяжкими физиологически и психологическими недугами, имеющими генный компонент.

Что такое PPARs?
Рецепторы, активируемые пероксисомным пролифератором, или PPARs, представляют собой группу из трёх подтипов рецепторов, а именно PPAR-альфа, PPAR-гамма и PPAR- дельта, которые активируются при контакте с определёнными типами гормонов, в частности разными комплексными жирными кислотами и другими соединениями, производимыми организмом из питательных веществ. Собственно, в случае активации, представители данной группы рецепторов провоцируют у них реакцию соединения с определёнными частями генетического кода организма, что в свою очередь, повышает, либо уменьшает их экспрессию, в зависимости от вступившего в контакт подтипа рецепторов.

PPARs регулируют экспрессию очень большого числа генов организма, включая все ключевые гены, отвечающие за процессы поддержания гомеостаза уровня энергии в тканях организма, а также метаболизм и переработку разных комплексных питательных соединений в более простые субстанции, непосредственно исполняющие восстановительные и энергетические функции в разных частях организма. Собственно, благодаря подобному функционалу, активность данных рецепторов может существенно влиять на функционирование и общее здоровье организма. Конечно же, медики и фармацевтические компании уже давно обратили внимание на подобный функционал данных рецепторов, найдя ряд эффективных веществ активаторов, которые имеют наиболее быстрый и глубокий эффект на проявление генов, способных спровоцировать развитие рака или иных врождённых недугов. Многие страны мира, в том числе и США, уже одобрили использование некоторых подобных веществ активаторов PPARs, в частности группы препаратов, под названием фибраты и тиазолидиндионы, к широкому медицинскому использованию.

PPAR агонисты
Исследования демонстрируют, что КБД выполняет в организме роль агонитса, то есть, раздражителя рецептора подтипа PPAR-гамма. Помимо этого, каннабиноид также стимулирует активность рецепторов альфа типа, подавляя выработку и метаболизм гидролаза амида жирных кислот (FAAH). Данный тип фермента отвечает за разрушение комплексных жирных соединений, попадающих в организм человека с пищей, которые называются N-ацелетналомиды. К их числу относится ряд модулирующих активность нервной системы организма веществ, в том числе и анандамид, который является эндогенным аналогом ТГК, отвечающим за функцию поддержания биологических систем тела человека в состоянии гомеостаза.

Два других вещества и ацелетналомидной группы, а именно N-палмитойлетналомид (также известный, как PEA) и N-олейлетаноламид (OEA), напрямую соединяются с альфа PPAR рецепторами. С помощью подавления выработки и метаболизма FAAH, КБД косвенно повышает уровни PEA и OEA в организме, что, в свою очередь, ведёт к повышенной активности альфа типов рецепторов, а соответственно, к повышенному влиянию данных соединений на экспрессию различных неисправных и вредоносных генов организма. Наблюдения демонстрируют, что более высокие концентрации веществ в организме связаны с улучшенной передачей нейронных сигналов через альфа рецепторы. В свою очередь, сторонние наблюдения подтвердили связь дефицитной активности альфа PPAR с проявлением ряда хронических заболеваний физиологического и психологического характера, в частности, разных форм рака и шизофрении соответственно.

Омега три кислоты и КБД
Питание также в значительной мере влияет на активность PPAR рецепторов. Некоторые продукты метаболизма Омега три жирных кислот, а именно соединения DHEA и EPEA, которые являются прямыми активаторами гамма типа рецепторов. Данные веществ непосредственно синтезируются в теле из жирных веществ рыбного происхождения, а именно из DHA и EPA, являющихся комплексными жирными кислотами.

В 2013 году, на международной конференции сообщества изучения терапевтических свойств каннабиноидов, проходившей в Ванкувере, доктор Джослин Меерник, из Университета Вагенингена, что в Нидерландах, обратила внимание на то, что DHEA является эффективным ингибитором COX-2, отвечающим за проявление воспалительных реакций в тканях тела, с характерными эффектами, вроде ощущения боли и дискомфорта. Собственно, как утверждает доктор, КБД также подавляет выработку данного фермента, что может являться объяснением секрета молекулярных механизмов, обеспечивающих вещество его характерными обезболивающими и противовоспалительными свойствами. Сам фермент стимулирует выработку веществ простагландинов, которые, непосредственно, провоцируют раздражение и неприятные физические ощущения в области очага воспаления. Отдельно стоит отметить, что аспирин, а также другие не стероидные противовоспалительные вещества также обладают способностью подавлять выработку COX-2 фермента, однако, не с такой силой, эффективностью и продолжительностью, характерной каннабиноидам.

Процесс ангиогенеза
Согласно опубликованной в 2008 году работе, за авторством группы медиков из Университета Рима, вещества, являющиеся агонистами альфа и гамма типов PPAR рецепторов, напрямую регулируют процессы ангиогенеза, или образования новых кровяных сосудов, в теле человека. Собственно, нарушения в данном процессе, провоцируют образование новых капилляров в области раковых образований, что снабжает поражённые болезнью клетки питанием, позволяя им расти и развиваться. Соответственно, эндо и экзогенные каннабиноиды могут использоваться для оказания влияния на рецепторы, с целью модулирования процесса образования кровяных сосудов, тем самым предотвращая образование капилляров к больным клеткам, что лишает их питания, стимулируя их постепенное отмирание.

Помимо потенциальной помощи в сдерживании и возможно даже терапии раковых заболеваний, данная функция каннабиноидов также полезна в терапии ряда других хронических заболеваний, связанных с дисфункцией процессов образования кровяных сосудов. Данный эффект каннабиноидов также может быть полезен в ослаблении боли и дискомфорта, связанного с такими недугами, как ретинопатия, нейропатия и нефропатия (болезни почек), которые, зачастую являются коморбидными проявлениями поздних стадий диабетических заболеваний.

Конечно, стоит отметить, что далеко не все эксперименты подтверждают полезность данного свойства воздействия каннабиноидов на PPAR. Говоря точнее, хотя многие медики подтверждают эффективность каннабиноидов в предотвращении развитии диабетической ретинопатии и в сдерживании роста раковых клеток, столь сильный эффект не наблюдался в отношении нейропатии и болезней почек. Помимо этого, некоторые работы отмечают, что активация PPAR рецепторов, порой имела противоположный эффект в терапии осложнений, связанных с диабетом. То есть, соединения, напротив, стимулировали процессы образования капилляров в области очага болезни, провоцируя ухудшение состояния пациентов. Конечно, подобные работы находятся в меньшинстве и в целом, консенсус научного сообщества гласит, что активация альфа и гамма PPAR может являться ключом к предотвращению осложнений, связанных со сбоем ангиогенеза.

Применение эффектов рецепторов в клинической практике

Терапия ожирения и связанных осложнений, а также других заболеваний, связанных с процессами метаболизма питательных веществ:
Как уже было отмечено, абсолютное большинство генов, регулируемых активностью PPAR, в той или иной степени связаны с процессами усвоения питательных веществ на клеточном уровне. Многие из них принимают участие в усвоении сложных жировых соединений и процессах накопления энергии в тканях тела. Говоря точнее, активация рецепторов стимулирует процессы гликолиза (метаболизма глюкозы), липолиза (метаболизм комплексных жирных соединений) а также повышает чувствительность организма к инсулину, что допускает применение подобного эффекта в терапии разных метаболических заболеваний, в частности таких недугов, как ожирение и диабет второго типа. Для достижения данного эффекта, в медицине широко используются препараты из группы фибратов и тиазолидиндионов, которые являются агонистами альфа и гамма подтипов PPAR рецепторов соответственно. Оба типа веществ уже одобрены к использованию в терапии и модулировании прогрессии разных симптомов и осложнений, связанных с диабетом второго типа, как в США, так и странах Европы.

Терапия и модулирование раковых заболеваний:
Согласно показаниям ряда экспериментов, проводившихся, как при участии животных, так и людей, выяснилось, что PPAR-гамма рецепторы, в случае их активации, обладают способностью замедлять скорость развития раковых заболеваний, а также стимулировать отмирание некоторых вредоносных клеток. В данном случае, в качестве активатора рецепторов также использовались препараты из группы фибратов и тиазолидиндионов. При этом, как и в случае с экспериментами, направленными на терапию диабета и прочих метаболических недугов, порой результаты экспериментов оказывались неоднозначными. Относительно небольшой объём работ не данную тему демонстрирует, что регулярное использование препаратов из указанных групп, оказывало лишь временный облегчающий эффект, позже приводя к ускорению развития опухолей, ввиду образования в их области новых кровяных сосудов, предоставляющих им питание. Учитывая тот факт, что успешные испытания демонстрируют, что вещества должны напротив, угнетать образование капилляров в области раковых клеток, данные этих конкретных испытаний стоят под вопросом в глазах научного сообщества. Для их опровержения или подтверждения, безусловно, необходимо провести новые, более масштабные испытания в клинических условиях.

Терапия болезни Альцгеймера:
Как утверждает одна частная работа, опубликованная в Италии в конце 2011 года, активация PPAR-гамма рецепторов связывается с укоренным разрушением бета-амилоидных бляшек, на данный момент формально признаваемых источником болезни Альцгеймера, в области коры головного мозга. Собственно, авторы работы полагают, что данные молекулярный механизм, объясняет наличие за КБД, являющимся частичным активатором гамма рецептора, отмеченный за ним терапевтический эффект на данное заболевание.

Терапия шизофрении:
Ряд работ подтверждает эффективность использования веществ, являющихся агонистами PPAR-альфа рецепторами в подавлении симптомов, связанных с шизофренией. Скорее всего, данный эффект напрямую связан со способностью этого подтипа рецепторов влиять на экспрессию генов, отвечающих за кодирование тех частей генетического кода человеческого организма, в которые могут закрасться ошибки, провоцирующие данный тип наследственного психологического недуга. Помимо этого, некоторые медики отмечают, что активация рецептора также имеет значительный обезболивающий и противовоспалительный эффекты, которые также могут минимизировать некоторые симптомы недуга, связанные с перегрузкой и воспалением нервных соединений головного мозга. Собственно, подобные свойства совпадают, как с успокоительным, так и обезболивающим эффектами КБД, проявляемыми в тестовых терапии заболевания